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La historia comienza tres semanas después de los acontecimientos ocurridos en Mega Man X5. La superficie terrestre se encuentra en ruinas luego de la colisión, los humanos se ven obligados a huir a refugios y los Reploids son los encargados de llevar a cabo tareas de reconstrucción.
Un científico llamado Gate fue a explorar la zona de la colisión de Eurasia y encontró allí una parte de Zero, un chip, que contenía el ADN de este. Al darse cuenta de las grandes posibilidades, lo lleva a su laboratorio para examinarlo. Sin embargo y sin darse cuenta de ello, Gate es infectado con el llamado virus Zero.
Aquí Isoc, el ayudante de Gate, entra en el laboratorio y le da la idea de construir un robot más poderoso que cualquier otro, de esa forma nace High-max en base del ADN de Zero. Debido al virus, Gate piensa crear un país para los reploids en el cual no existiesen los humanos.
En el Mundo Reploid se extienden los rumores de un virus Maverick llamado Zero Nightmare, un Reploid lleno de maldad que está propagando el caos en todo el mundo X, curioso acerca de este Maverick, y enojado por el mal uso del nombre de su difunto amigo, se lanza a la batalla. Para desbloquear a Zero necesitas vencer a Zero Nightmare.
En el transcurso de la historia, Alia le cuenta a X o Zero que ella y Gate eran compañeros de laboratorio hace muchos años. En ese tiempo Gate era más inteligente que Alia, pero ella tenía éxito porque hacia las cosas diligentemente, tal como era ordenada.
Al vencer a Gate, éste revela que ha traído de vuelta a Sigma; Gate despierta a Sigma quien le dice que lo necesitaba y absorbe lo que queda de Gate, luego se oculta en lo más profundo de su fortaleza para repararse de su deplorable estado. Pero X y Zero lo persiguen hasta que lo encuentran y lo derrotan.